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ES細胞を利用した角膜再生医療について|iPS細胞との違いや再生医療の研究も紹介

ES細胞を利用した角膜再生医療について|iPS細胞との違いや再生医療の研究も紹介

再生医療は、不治・難治とされてきた障害や疾患に革新的な治療の可能性をもたらしました。眼科はES細胞を利用した再生医療におけるパイオニア領域です。

とりわけ最先端に位置するのが角膜再生術です。日本はこの領域において世界を牽引し、研究・開発の実績を作ってきました。

もちろん、臨床での活用に向けて研究は続いています。まだ発展途上ではありますが、着実に進歩してきた技術は一部、すでに臨床で活用されています。

技術的な限界を超え、安全性や効果を実証するだけでなく、倫理的な観点も踏まえた継続的な研究と議論が今後も必要でしょう。

再生医療の分野ではそれぞれの応用範囲を探る研究が進行中です。これらの研究は、角膜疾患などの治療法開発における新たな可能性を模索し、再生医療の未来に新たな道を切り拓いています。

ただ、眼科におけるiPS細胞を使った視細胞移植が再生医療の一翼を担っていることに変わりはありません。

本記事ではES細胞を利用した角膜再生医療についてiPS細胞との比較、研究・実用化に向けた現状と今後を紹介します。

ES細胞を利用した角膜再生医療について

ES細胞を利用した角膜再生医療について

角膜は、眼球の中央、黒目に該当する部分にある透明な組織です。病気や傷害により角膜に透明性がなくなると視力が低下していきます。

角膜は透明性が失われても自己再生しません。視覚機能を取り戻す方法は角膜移植しかありませんでした。

これまで日本では、年間約3000例の角膜移植が行われてきました。ただ、他人の角膜を移植する方式ではドナー不足や適合性の課題などが後を絶ちませんでした。

再生医療は、本人・他人の細胞・組織を加工し、失われた組織や臓器の機能を再生する医療です。ES細胞を利用した再生医療では、作製した角膜の機能を補う組織を移植します。

臨床での活用に向け、こうした機能をもつシートなどの研究・開発が進んできました。移植に使用する機器などの開発・細胞治療技術といった関連分野との連携も強化されてきました。

研究と実用化、それぞれの観点で経緯と現状を紹介します。

ES細胞を利用した再生医療の研究状況

1981年、イギリスで世界初のES細胞樹立がマウスで成功しました。続いて1998年にはアメリカでヒトES細胞の樹立が成功しました。日本国内初のヒトES細胞の樹立が成功したのは2003年です。

ときを前後して、倫理的な観点からの議論や規制が始まります。ES細胞は胚性幹細胞です。つまり胎児へと育っていくはずの胚から取得されます。

議論が続く一方で、ES細胞は再生医療に革新をもたらす存在として期待が集まりました。

2012年、日本でヒトES細胞から立体網膜の形成が成功します。同年、アメリカでもヒトES細胞を使用した治験が行われ、視力をある程度回復させることに成功しました。

また画期的な進歩が2006年に誕生したiPS細胞です。ES細胞で特徴的な遺伝子をマウスの皮膚細胞で培養するとES細胞に似た細胞ができたのです。

さまざまな組織や臓器の細胞に分化することができる、その多能性幹細胞はiPS細胞と名づけられました。以降、それぞれの特性を踏まえた研究開発は加速していきます。

培養された角膜細胞の懸濁液移植、角膜の機能を補うシート状の組織移植など、主要な角膜再生医療の臨床研究はいずれも日本により世界で初めて実施されています。

ES細胞を利用した再生医療の実用化

ES細胞を利用した再生医療の実用化

再生医療は新産業として急速な実用化が目指されています。法制度面では再生医療の安全性確保法や品質・有効性・安全性確保法など、早急に整備されました。

角膜の再生医療で先駆けて実用化されたのは、細胞シートと呼ばれる移植法です。

角膜は角膜上皮・角膜実質・角膜内皮で構成されます。この中で角膜上皮に対するアプローチがまず進みました。

「自家培養角膜上皮」と呼ばれる患者自身の角膜から培養して作成するシートです。また口の粘膜から作製する「自家培養口腔粘膜上皮」も開発されました。

これらの細胞シート移植法はES細胞・iPS細胞による治療手段として応用が期待される、再生医療の基盤技術のひとつです。

このほか、さまざまな技術が臨床で使われるようになりましたが有効性・安全性が確立されていない保険適用外の治療法も少なくありません。

2023年4月現在、厚生労働省の承認が降り保険診療の対象となっている「再生医療等製品」19種類のうち、例えば角膜上皮幹細胞欠損症に対しては3種類が承認されています。

ES細胞が分化できる細胞

ES細胞が分化できる細胞

ES細胞のESはEmbryonic Stem Cellの略です。日本語では胚性幹細胞とされ、受精後数日の胚から作られます。

理論上あらゆる組織に分化する可能性がありますが、実際分化に成功した細胞は限られているのが現状です。

分化できることが確かめられた4種類の細胞について、下記に特徴や活用法、研究の現状を紹介します。

  • 神経細胞
  • 網膜色素上皮細胞
  • 心筋細胞
  • 肝細胞

神経細胞

神経細胞はES細胞を用いた再生医療の発展において、特に注力されている研究分野です。記憶や思考、歩行などをつかさどる脳や脊髄といった神経系を構成しています。

また、視覚・聴覚・触覚・味覚・嗅覚といった感覚もこの神経細胞の領域です。生活や生きていくことに大きく影響する一方、一度損傷すると自己再生しません。

ニューロンとも呼ばれており、機能も特殊です。この細胞の役割は「情報伝達」で軸索や樹状突起を通じて信号を伝達します。

角膜も、神経細胞からなる器官のひとつです。上皮細胞や実質細胞といったほかの細胞と構成され、人体でもっとも神経が集中している器官といわれます。

再生医療においては眼科疾患をはじめ神経変性疾患や脳損傷などの治療法開発に期待されています。

網膜色素上皮細胞

網膜色素上皮細胞(RPE)細胞は、視覚に欠かせない網膜を構成します。10層で構成される網膜の一番奥で1層のシート状の網膜色素上皮をかたちづくります。

RPE細胞の主な働きは、光や色を感じる働きをもつ網膜の視細胞を保護し、栄養や酸素を供給して生理機能を維持することです。

神経細胞同様、一度損傷すると再生しません。つまりRPE細胞の損傷は視覚を失うことを意味します。

ES細胞から分化したRPE細胞を用いた治療は、加齢黄斑変性症をはじめとする不治・難治とされてきた疾患の根治が期待されています。

昨今は、特にiPS細胞から作製されたRPE細胞の臨床応用が進展してきました。自身の角膜や口腔からRPE細胞を培養し、移植する技術は2023年現在保険適用になっています。

心筋細胞

心筋細胞

心筋細胞は、生命維持をつかさどる心臓の主要な構成要素です。収縮機能に特化した細胞で、ほとんど増殖しない特性を持ちます。

そのため、心筋症などで心筋細胞が損なわれると、心臓の収縮と拡張の機能が著しく低下します。心筋再生は極めて困難とされてきました。

再生医療においては、iPS細胞から作製された心筋細胞による治療法の開発が進められています。心筋細胞を移植することで心筋再生や心臓機能の回復を目指すものです。

がん化の可能性、組織生着率、工程の複雑さやコストといった課題がありますが、それらもあわせて解消に向けた研究が進んでいます。

具体的には、心筋細胞になることが決まった段階の「前駆細胞」を用いた移植や、心不全などの原因となる線維芽細胞を直接心筋細胞にプログラミングし直すといった技術です。

こうした研究との融合により、心筋梗塞、重症心不全といった命に係わる疾患を改善する可能性が今後も期待されます。

肝細胞

肝細胞は、肝臓の主要な機能である解毒、タンパク質合成、エネルギー貯蔵などを担う細胞です。ほぼ増殖しないため、損傷すると健康に大きな影響を与えます。

ES細胞から肝細胞への分化は、肝再生医療や肝疾患の治療法の開発に期待されています。肝再生医療研究では、ES細胞由来の肝細胞の移植や組織再生が試みられてきました。

近年は医師主導の治験として、ES細胞から肝細胞を作製し新生児に移植する臨床試験が実施されました。2022年までに国内で予定された5例全てが終了しています。

2023年現在は、経過をみている段階です。試験の結果や情報を整理し、患者さんのフォローアップ追跡を行います。

ES細胞を利用した再生医療のメリット

ES細胞を利用した再生医療のメリット

ES細胞は胎児となっていく胚から作られるため倫理的な議論が必要でした。また他者の細胞であり、臓器移植と同様の拒絶反応があります。

日本では当初、再生医療への応用が禁止されましたが、その後世界に先駆け法制度が整備されました。薬や医療機器の安全基準を定める法律改正などの体制が構築されている状況です。

ES細胞を利用した再生医療にはメリットとデメリットがあり、法制度のもと双方を踏まえた研究開発が進められています。まずメリットを下記の2つのポイントから説明します。

  • 自己の細胞を半永久的に複製できる
  • さまざまな細胞に分化できる可能性がある

自己の細胞を半永久的に複製できる

ES細胞は、未分化のまま半永久的に複製を続けることができる自己複製能をもっています。これを株化細胞といいます。

特定の細胞に分化する前に永続的に増殖できることは再生医療にとって大きなメリットになります。

研究においても、臨床で移植製品として製造する際も、効率的に均質な大量製造が可能となるためです。1つの細胞株を無限に培養し続ける「細胞バンク」ともいえます。

さまざまな細胞に分化できる可能性がある

ES細胞は受精後数日の胚から形成され受精卵に近い特性をもちます。理論上、皮膚や血球など体のあらゆる細胞に分化できます。

ES細胞が万能細胞という別名をもつのはそのためです。例えば、上記で紹介した神経細胞や心筋細胞、肝細胞など、さまざまな組織や器官の細胞に分化させることが可能です。

この力は分化能と呼ばれます。通常は特定の機能をもつようゲノムが制御しています。es細胞を移植する場合は通常、目的の細胞に誘導し分化させてから行います。

培養や移植にさまざまな課題があり、実際に分化が確認された細胞は限られているのは上述の通りです。ただ、分化能を活かすことが革新的な治療法の鍵となることに変わりはありません。

ES細胞を利用した再生医療の問題点

ES細胞を利用した再生医療の問題点

2023年4月現在、厚生労働省の承認が降り保険診療の対象となっている「再生医療等製品」は19種類に限られます。

多くの研究が続けられてきたなかで、それだけ有効性と安全性が確立された標準医療として認められ、保険診療に取り入れられている技術は限られるといえるでしょう。

ES細胞を利用した再生医療において、4つの観点から考慮されている問題点を説明します。

  • 前例が少ない
  • 細胞を分化させる際の安全性
  • 細胞提供者のプライバシー保護
  • 効果には個人差がある

前例が少ない

ES細胞を利用した再生医療はまだ新しい分野であり、十分な前例や実績があるとはいえません。また重要な点として、再生医療はリハビリとセットで完成する治療です。

長期的な安全性や有効性に関する情報が不足していることは確かです。ただリハビリによって効果は変わるため、手術して終わりではありません。

術後経過をもとに実績は作られていくともいえます。この観点からも前例が少ないため、新しい治療法として信頼性やリスクが不明瞭な部分があります。

特に、自由診療を検討する際は、まずその治療法が「再生医療等安全性確保法」という法律に沿った審査を受けているか確認しましょう。

これは前例が少ない本領域において、国により最低限の安全確保を医療機関に求めるための法律です。

細胞を分化させる際の安全性

ES細胞を特定の細胞に分化させる際には、さまざまな安全性の観点からの検討課題があります。

例えば培養の際、異種細胞や血清を用いる必要があります。少しでも未分化細胞が混在していると移植後、奇形腫(良性腫瘍)を形成しやすくなるためです。

臨床で活用するにあたってコストや工程が課題となっています。実際に人為的に分化させることに成功した組織は神経・網膜・心筋などに限られていることからも分化の難易度がわかります。

細胞の不適切な分化や異常な増殖がこのように有害な影響をもたらす可能性があります。安全な分化や移植プロセスの確立が望まれています。

細胞提供者のプライバシー保護

細胞提供者のプライバシー保護

ES細胞は受精卵を使用して作られます。つまり、胎児になるはずだった胚を提供した男性と女性がいます。

このため倫理的な面で厳密な議論と対処が必要です。細胞提供者が生活する上でどんな不利益をこうむるような事象も避ける必要があります。

個人情報漏洩や不正使用をはじめとするプライバシー保護は必須です。加えて心理的な不利益も含め提供者を保護する法制度が、現在国内では整備されています。

細胞提供のインフォームド・コンセントで説明が義務付けられている内容より、主なポイントを紹介します。

  • 受精胚の提供者の立場を不当に利用しない
  • 同意の能力を欠く者に提供を依頼しない
  • 受精胚を滅失させることについての意思確認と判断に十分な時間をとる

インフォームド・コンセントの後少なくとも三十日間は受精胚が保存されます。提供者は、保存期間はインフォームド・コンセントを撤回することができます。

例えば、その間に「胚を提供することで遺伝子が解析されることは、個人情報がわかってしまうのでは?」といった不安に対処するためです。

効果には個人差がある

ES細胞を用いた再生医療の効果には個人差があります。一因として、患者さんの個別の体質や病態・移植後の組織反応などによって効果が異なることが考えられるでしょう。

ある患者さんには有効な治療法が、別の患者には効果的でない場合もあります。また他人の細胞由来の移植となるため免疫拒絶反応の個人差も原因の一端となるでしょう。

こうした個人差があると、患者さん一人ひとりのニーズや適応性を正確に把握して治療法を選択していく難易度が上がります。

ES細胞とiPS細胞の違いとは

ES細胞とiPS細胞の違いとは

ES細胞とiPS細胞は、ともに多様な細胞への分化能力を持ち、再生医療や疾患治療の分野で革新的な可能性を秘めています。ただ作られ方や特性において違いがあります。

まずES細胞は通常、体外受精で形成される初期の胚から取得される、つまり他者の胚から取得される細胞です。

iPS細胞は、皮膚や血液といった部位から体細胞を取得します。これに特定因子(初期化因子)と呼ばれる遺伝子を使用して再プログラムすることで作製される細胞です。

自己の細胞から作製することが可能なため、適合性も高いとされます。

次に、ES細胞は自然に分化してできた多様な分化能をもつ細胞です。一方、iPS細胞は再プログラムされた細胞で分化能が制限されると考えられてきました。

倫理的な面でも違いがあります。ES細胞は初期胚から取得されるため倫理的な論争の対象となってきました。一方、iPS細胞は倫理的な問題が少ないとされます。

眼科における再生医療の研究を紹介

眼科における再生医療の研究を紹介

患者さんの視力回復に貢献する研究、「iPS細胞由来の角膜上皮移植」と「網膜色素上皮細胞移植」について紹介します。

いずれも安全性だけでなく有効性が実証されました。

iPS細胞から作製した角膜上皮を 4人の患者さんに移植する臨床研究

西田幸二氏らによる大阪大学の研究です。iPS細胞から角膜上皮を作製し重症の角膜上皮幹細胞疲弊症患者に移植する試みで、2019年から2020年にかけて4例に実施されました。

手術後1年間の経過観察が全例で完了した時点で拒絶反応やがん化などはみられませんでした。あわせて視力など症状改善に有効性が評価されています。

ヒトiPS細胞から角膜上皮前駆細胞を誘導し、移植可能な角膜上皮を作製する技術は革新的です。世界初の手法であるだけでなく、安全性・治療の効果もみられたことの意義は大きいでしょう。

角膜上皮幹細胞疲弊症は、角膜上皮幹細胞が消失する疾患です。角膜表面が結膜に覆われ、角膜の透明性が失われ、視力低下・失明に至ります。

やけどなどの外的要因や疾患などの内的要因、先天的な要因など原因はさまざまです。

治療には自身の角膜輪部を一部移植する「自家角膜輪部移植」や、 他人の角膜輪部を移植する「同種角膜輪部移植」があります。ただ、侵襲性や高率に起こる拒絶反応、ドナー不足といった課題がありました。

十分な治療法が存在しなかった角膜上皮幹細胞疲弊症において、再生医療は角膜を再建し、正常に近い状態に導くことが期待できます。

滲出型加齢黄斑変性の患者さんにiPS細胞由来の網膜色素上皮細胞のシートを移植

世界で初めてiPS 細胞をヒトに移植した研究でもあります。iPS細胞から分化させたRPE細胞をシート状に加工し、滲出型加齢黄斑変性症患者に移植しました。

2023年、栗本康夫氏(神戸アイセンター病院院長)より移植後7年の経過報告が発表されました。主要評価項目は治療の安全性です。

手術後7年経過時点で拒絶反応やがん化などはみられませんでした。画像所見では、移植組織に接する細胞が保全され、毛細血管などの組織がある程度維持されている様子が確認されました。

あわせて治療を追加することなく視力が維持されていることを確認しました。人工的に作製されたシートが求められる機能を果たしていると考えられます。

加齢黄斑変性症は、網膜にある黄斑が変性し視覚機能が低下する疾患です。滲出型と萎縮型があり、日本人の加齢黄斑変性症の9割は滲出型とされています。

原因は加齢・喫煙・遺伝など多岐に渡ります。欧米でも日本でも失明原因の上位を占めてきました。従来、治療法の開発が強く望まれていました。

ただこれまでの治療効果は機能維持や低下を遅らせるにとどまっています。この研究により本来は再生しない網膜色素上皮細胞を移植することで根治の可能性が生まれました。

まとめ

まとめ

ES細胞を利用した角膜再生医療について、iPS細胞との違いや主要な研究とともに紹介しました。再生医療は日本再興戦略をはじめ行政の支援も手厚い領域です。

今後はES細胞・iPS細胞それぞれの特性を活かした実用化が一層推進されるでしょう。この取り組みが引き続き、医療の進歩に貢献することが期待されます。

日本で生まれ、躍進した角膜再生医療が、世界の至るところで患者さんを救う日が待ち望まれます。

参考文献

この記事の監修歯科医師
山下 真理子医師(くみこクリニック京都駅前院)

山下 真理子医師(くみこクリニック京都駅前院)

京都府立医科大学医学部医学科 卒業 / のべ10年以上の美容皮膚科勤務を経て、現在はくみこクリニック北山院に勤務している。コロナ以前は、大阪医専にて、医療従事者の教育にも関わった経験がある。

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